Este barrio fue parte del antiguo Sector Sur o Barrio Sur de la Cañada (actual Alameda), conformada en sus inicios por chacras que abarcaban desde la misma Cañada hasta el Zanjón de la Aguada, y por pequeños poblados que se agruparon en torno a las calles Carmen, Santa Rosa y San Isidro, orientando el crecimiento de la ciudad hacia el sur desde fines del siglo XVIII.
En 1828 se crea la “Alameda de los Monos” o “Cañada de los Monos”, lo que es hoy la Avenida Manuel Antonio Matta. Esta se conforma de una calle ancha que conectaba la ciudad con viviendas de veraneo de familias adineradas, y que sirvió como feria semanal de animales. Lo anterior fue clave para el desarrollo del sector que tuvo un marcado carácter obrero y comercial.
En la segunda mitad del siglo XIX, el Fisco adquirió chacras cercanas al Campo de Marte y el Parque Cousiño, para construir nuevas poblaciones, lo que aumentó la plusvalía del área. Sus propietarios comenzaron a trazar calles y pasajes en sus terrenos, uniéndolos al trazado urbano de la ciudad y arrendando las porciones de tierra a habitantes de bajos recursos económicos.
En la década de 1870, el intendente de Santiago entre 1872 y 1875, Benjamín Vicuña Mackenna, aplicó un proyecto modernizador en la ciudad como forma de intervención social enfocada en el concepto de “higienismo”, de acuerdo con los nuevos modelos sociales urbanos. Entre las medidas de ese proyecto se cuenta la reestructuración del llamado “Camino de Cintura” o “Muro Sanitario”, separando la ciudad “cívica” de los “arrabales”, a fin de frenar el impulso que hacía extenderse a la ciudad, descargar el tráfico de los barrios centrales y crear un paseo alrededor de una cada vez más extensa ciudad.
Este nuevo cordón sanitario dio origen, en 1875, a la expropiación de terrenos, la subdivisión de manzanas del sector sur de Santiago y la construcción de viviendas obreras, cités y conventillos. Asimismo, se puede apreciar la división de las manzanas y venta a varias personas y la edificación de diversos conjuntos habitacionales. Los propietarios comenzaron a construir conventillos debido a la valorización de la tierra, siendo estas construcciones la forma habitual de la vivienda popular desde la década de 1870.
Desde 1880, al lado de las antiguas rancherías, se construyeron viviendas más ordenadas, provenientes de proyectos privados y estatales, como reflejo de las nuevas preocupaciones por la “cuestión social”. Estas nuevas poblaciones procuraban ajustarse al ideal de viviendas baratas e higiénicas para los obreros. Incluso algunas fueron construidas al lado de las fábricas, a fin de instalar a los trabajadores en el propio lugar.
El Barrio Matta Sur fue declarada Zona Típica mediante Decreto N°240 el 18 de julio de 2016, del Ministerio de Educación.