Ubicado en la avenida Libertador Bernardo O’higgins con San Francisco, la iglesia y convento de San Francisco es uno de los templos más antiguos del país. Su origen se remonta a los principios de la conquista española, pues la iglesia fue construida en el lugar en el que se levantó la ermita de la Virgen del Socorro, en donde se instaló la imagen de la Virgen que Pedro de Valdivia había traído durante su viaje y a la que los colonizadores atribuían el haber sobrevivido a los ataques de los indígenas.
Para el año 1572 se comenzó a construir la primera versión de la iglesia, la cual era una capilla de adobe y paja, la que sucumbió al primer sismo de gran intensidad, por lo que se estima su última versión, construida en 1586, serían una de las primeras estructuras sismo resistentes en Chile, constituyendo un ejemplar atípico, conformadas por piedras de canto rodado contenidas lateralmente por dos ejes de piedra megalítica, que se encuentran sumergidas en tierra y arena suelta, no están rigidizadas. Esto significa que el grueso muro se encuentra simplemente apoyado sobre una suerte de apoyos móviles.
La iglesia fue terminada para 1618, con muros de piedra blanca, una torre, techo artesonado, sacristía y coro con sillería. La torre y su cruz, de gran altura, fueron durante largos años lo primero que se veía a la distancia al entrar a la ciudad. A partir del siglo XVIII se realizaron en la iglesia importantes intervenciones. Se construyeron y ampliaron los claustros para los religiosos, se instaló una enfermería y se construyeron capillas laterales.
A fines del siglo XVII, el templo fue ampliado a tres naves. En general, la construcción sobrevivió con solidez a los sismos y terremotos, con excepción de la torre, que ha debido ser reconstruida varias veces, entre ellas, después de los terremotos de 1647 y 1730. La torre que permanece hasta la actualidad fue proyectada por el arquitecto Fermín Vivaceta en 1857, con un reloj de cuatro esferas y en estilo neoclásico.
Entrando al Siglo XX, los franciscanos enfrentaban las dificultades económicas que los motivaron a dividir y vender terrenos de la iglesia, dando paso a la demolición en 1913 de los claustros interiores del convento, instalándose en ausencia, el barrio París-Londres. A mediados de siglo, en los años 1929, la fachada fue refaccionada, orientándose hacia la calle Londres y tuvo que enfrentar los embates de la evolución de la ciudad, al llegar los automóviles y las nuevas configuraciones de tránsito y movilidad que daban un cambio significativo a las calles siendo la alameda protagonista de aquello.
La Iglesia de San Francisco fue declarada Monumento Histórico el 6 de julio de 1951 y teniendo más relevancia pública sobre la importancia del bien patrimonial, nueve años más tarde se fundaría el Comité Pro-Restauración de San Francisco, con el fin de recuperar el patrimonio de la Iglesia, y en 1969 se inauguró el Museo Colonial en el edificio que antes albergara al convento, en donde aún se conservan los 42 lienzos que narran la vida de San Francisco, elaborados en Perú en el año 1684.
Durante los años que siguieron, fueron abiertas nuevas salas en el Museo, mientras que la iglesia fue objeto de numerosas reparaciones y restauraciones, en especial luego del terremoto de 1985, y recientemente, después del terremoto del año 2010.