Ubicado entre las calles Santo Domingo y 21 de mayo, el templo de Santo fue construido en 1747 en su cuarta versión, con el diseño del arquitecto Juan de los Santos Vasconcellos, el que logró resistir el paso de los años y los embates sísmicos del territorio.
El inmueble sacro fue inaugurado en el año 1771 sin que las obras estuviesen terminadas. Entre 1795 y 1796, el arquitecto italiano Joaquín Toesca asumió la dirección de las mismas, para realizar las terminaciones, las cuales, junto a una parte no menor de su infraestructura fue dañada en 1895 y 1963 en ocasión de siniestro asociado a incendios, razón por la cual fue restaurada y modificada dejando al descubierto definitivamente la piedra sillar de su arquitectura primaria.
La iglesia, de estilo neo-clásico dórico, posee algunos elementos reminiscentes del barroco. La planta de estilo basilical con dos torres macizas de baja altura. Una amplia nave central y dos naves laterales separadas por arcos de medio punto. Tiene dos torres a ambos lados hechas de ladrillo estucado, y tres puertas de arco de medio punto.
La fachada principal presenta tres vanos, uno central en forma de rectángulo y dos laterales en forma de dodecágono. Todas las esculturas de la fachada principal fueron realizadas, en 1878, por el escultor italiano Carlucci. La fachada lateral presenta vanos en arco de medio punto, dejando a la vista varios contrafuertes, por otra parte sus muros son de piedra canteada a la vista y la cubierta es de hierro cubierto por tejas.
Durante el siglo XIX, la Intendencia de Santiago solicitó a los domínicos ceder parte de los terrenos de claustro, con el objetivo de abrir las calles tapadas llamadas Las Ramadas y Las Capuchinas, hoy las calles Esmeralda y Rosas, respectivamente. La Iglesia de Santo Domingo fue declarada Monumento Histórico el 6 de julio de 1951.